Es liegt im Nationalpark Hohe Tauern & ist umschlossen vom Defereggengebirges der Rieserfernergruppe, der Lasörlinggruppe & der Schobergruppe.

Die ältesten Menschheitsspuren Osttirols wurden auf dem Hirschbühel (2.145 m) im Gemeindegebiet von St. Jakob gefunden. Sie stammen aus der Mittleren Steinzeit (8.-5. Jahrtausend v.Chr.). Die geborgenen Fundstücke, Geräte und Abschläge aus Feuerstein und Bergkristall sind im Talschaftsmuseum St. Jakob in Defereggen und im Schloss Bruck in Lienz zu sehen. Die früheste Besiedelung des Tales erfolgte durch keltische Völker. Flurnamen und Einzelfunde belegen dies. Im 6.-8. Jahrhundert n.Chr. besiedelten die Slawen das Tal. Namen wie „Feistritz" oder Rudnig" u.a. erinnern noch daran. Die letzte Besiedelungswelle brachte aus den südlichen Tälern bajuwarisches Volkstum ins Defereggental. Der Bergbau im Gebiet von St. Jakob begann Anfang des 15. Jahrhunderts. Die karge Landschaft zwang die Menschen nach dem Rückzug des Bergbaues neue Erwerbsquellen zu suchen und so entstand der Wanderhandel, der zu bescheidenem Wohlstand führte. Die Traditionen und die Wurzeln der Menschen sind eng mit der Geschichte des Defereggentales verbunden. Heute zählt das Defereggental mit seinen malerischen Dörfern und seiner unverfälschten Natur zu einem der beliebtesten Urlaubsregionen Tirols und bietet zu jeder Jahreszeit ein unvergessliches Urlaubserlebnis.

Besiedelt wurde das Defereggental seit dem 7. Jahrhundert über Staller Sattel und Klammljoch, beides Übergänge in das heutige Südtirol. Noch heute genießen deshalb Südtiroler Weiderecht im oberen Defereggental. Der Hauptort St. Jakob im Defereggental ist die älteste Siedlung Osttirols. Über den Staller Sattel gelangt man in das Antholzer Tal. Im 17. Jahrhundert hatte sich fast die Hälfte der Bevölkerung des Defereggentals vom katholischen Glauben abgewandt. Nachdem sie der Aufforderung des Salzburger Erzbischofs zur Rückkehr nicht nachkamen, wurden sie im Dezember 1684 aus dem Tal gewiesen. Ihre Kinder mussten sie zurücklassen, ihren Besitz durften sie verkaufen. Die Exulanten siedelten sich vor allem im Bereich der heutigen deutschen Bundesländer Bayern und Baden-Württemberg an. Das Defereggental zählt, geschützt durch den Naturpark Hohe Tauern, zu den unberührtesten Hochgebirgstälern in den Alpen und ist mit ca. 60 km auch eines der längsten und am dünnsten besiedelten Gebiete der österreichischen Alpen.